临床数据管理中超窗是什么(我国精神科临床超说明书用药的现状与思考)

文献索引：司天梅, 汤宜朗, 于欣, 等. 我国精神科临床超说明书用药的现状与思考 . 中华精神科杂志,2017,50( 5 ): 325-328. DOI:
10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.05.002

超说明书用药（off-label use，unlabeled use，out-of-label usage, off-label prescribing）又称“超适应证用药”“药品说明书外用法”“药品未注册用法”等，是指将已经批准用于临床的药物用于非批准的适应证上，具体包括在使用的适应证、给药途径、给药剂量、适应人群以及年龄等方面超出药品说明书的范围。超说明书用药在临床实践中非常普遍，精神科更是如此，虽然有时是处理临床病例所需，但是超说明书用药为医患带来一定的法律和医疗风险。我们主要介绍我国精神科临床实践中超说明书用药的困境、潜在风险及可能的对策，希望能引起大家关注和思考，以促成精神科“超说明书用药”规范的出台，从而降低超说明书用药时的医患风险。

一、超说明书用药的原因及风险

在常用的药物处方中，21%为超说明书用药；在亚人群患者中，药物超说明书使用率更高，如从儿童医院出院的患儿中有78.9%至少有一种药物是超说明书用药。关于美国3 680名医生每个季度2个工作日的处方情况调查显示，21%为超说明书用药，其中28%的超说明书用药有较强证据支持，72%属于证据不足或证据不恰当；在160种最常使用的药物中，10%为超说明书用药，占这些药物使用总量的50%以上；超说明书用药最多见的科室为小儿科、妇产科等。

临床上超说明书用药主要有以下几个方面原因：

（1）批准的有明确适应证的药物数量往往有限，且大多集中于一些比较受关注的所谓“大病”，如精神科的精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍等，一些不太常见的疾病则缺乏适应证药物；对于少见的诊断或罕见病例，超说明书用药可能是唯一的选择。比如，在DSM-5分类中，有近300个诊断类别，绝大多数诊断类别没有专门的适应证药物；

（2）临床病例不同于临床试验的病例，后者往往具有明确的入组及排除标准，如多数针对抗抑郁药的临床试验排除了有自杀企图、共患酒精或药物依赖的患者，然而在临床实践中这些患者很常见；

（3）药物监管部门批准的适应证往往落后于高质量的临床药物试验或论文的发表；

（4）由于一些已批准治疗其他适应证的药物已超过专利保护期，制药企业缺乏利益驱动去申请新的适应证；

（5）超说明书用药有其市场，如促进临床实践的创新、作为常规治疗效果差的辅助或强化治疗、老药新用等。

但超说明书用药往往缺乏充分的证据，缺乏设计良好的临床试验作为依据，构成了对患者的潜在安全威胁，给医生带来一定的法律风险。同时，超说明书用药可能增加医疗费用，而制药企业由于这些超说明书用药，不愿投钱进行严格非适应证的临床研究。

二、精神科超说明书用药的现况分析

20世纪90年代初第2代抗精神病药在美国上市，从2001年后，美国的抗精神病药使用迅速增加。对12种抗精神病药用药情况的调查显示，在6 824.4万张抗精神病药处方中，有1 552.1万张为超说明书用药，占总处方的23%。抗抑郁药的使用情况与此类似，对加拿大魁北克省2个城市医疗中心2006年1月至2015年9月抗抑郁药处方情况的调查显示，174名医生共向20 920例成人患者开出10 685张抗抑郁药处方，占全部处方的5.8%；总的超说明书用药率为29.3%，其中三环类抗抑郁药处方的超说明书用药率最高，为81.4%；如阿米替林（适应证仅为抑郁症）的超说明书用药率最高，被用于治疗神经性疼痛（48.4%）、失眠（22.5%）、偏头痛（16.7%）；其他类型抗抑郁药（包括曲唑酮、安非他酮和米氮平）的超说明书用药率为42.4%，曲唑酮标明的适应证为治疗抑郁症，但常被用于治疗失眠，占处方量的82.5%；此外，SSRIs和SNRIs的超说明书用药率分别为21.8%和6.1%。

大多数精神科疾病病因和病理机制未明，很多难治性患者往往需要联合非适应证治疗药物进行增效治疗，或者超剂量使用以获得较好的疗效。国外精神科常见的超说明书用药主要表现为：

（1）超适应证用药：将第2代抗精神病药（如利培酮、奥氮平、喹硫平等）用于治疗焦虑障碍、痴呆伴发行为障碍、进食障碍、强迫症、人格障碍、创伤后应激障碍、广泛发育障碍、注意缺陷障碍、破坏性行为障碍等；将SSRIs（如西酞普兰）用于治疗酒精使用障碍、肠易激惹综合征、强迫症、纤维肌痛、病理性、边缘性（型）人格障碍、糖尿病神经病变等；将曲唑酮用于治疗失眠；将β受体阻滞剂用于治疗社交恐惧障碍等。

（2）利用药物的不良反应控制非适应证症状：将SSRIs（如舍曲林）用于治疗早泄，甚至成为治疗早泄的一线用药。

（3）超适宜年龄和适应人群的用药：如使用精神药物或抗抑郁药治疗怀孕和哺乳期妇女等。

（4）超剂量使用：如使用超大剂量SSRIs治疗强迫症等。

三、我国精神科超说明书用药的现况及分析

我国尚无精神科药物超说明书用药的调查，作者推测超说明书用药情况在我国可能更为严重。除了上述学科的发展限制因素外，还有诸多特定原因：

（1）我国批准的药物适应证明显少于欧美国家，而且有些药物批准的治疗剂量范围与欧美国家不同。例如，FDA已经批准某些第2代抗精神病药用于精神分裂症、双相情感障碍（抑郁与躁狂发作、维持治疗）、帕金森病所致精神疾病、儿童孤独症的易激惹与攻击自伤行为、6岁或13岁以上的精神分裂症或双相情感障碍等；而我国批准的原研第2代抗精神病药适应证大多仅为精神分裂症，少数药物有躁狂发作（如利培酮、奥氮平和喹硫平），或仅为精神分裂症的急性期治疗（如帕立哌酮）、精神分裂症急性激越状态（如齐拉西酮注射液）。

抗抑郁药也有类似的情况，如文拉法辛缓释胶囊在美国批准的适应证为抑郁症、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、惊恐障碍（治疗剂量范围75~375 mg/d），我国仅为各种类型的抑郁症（包括伴有焦虑的抑郁症）与广泛性焦虑障碍（治疗剂量范围75~225 mg/d）。需要强调的是，我国仿制的第2代抗精神病药和抗抑郁药的适应证更窄。

（2）药物在我国人群中的研究数据有限。大多制药企业仅发起为药品上市的注册临床试验，药物一旦被批准上市，不再开展扩大人群的疗效和安全性观察。而注册临床试验受试者一般是18~65岁的成年人，所以没有数据支持18岁以下的儿童青少年或者老年患者的药物疗效及安全性。

（3）我国地域广阔，经济发展水平不等，一些环境因素，如药物的可获得性等，也会造成精神科医生普遍存在的超适应证处方药物。

我国精神科临床实践中常见的超说明书用药表现复杂，主要体现在以下几个方面：

（1）无适应证药物的超说明书用药：如甲基苯丙胺依赖、酒精依赖、儿童孤独症和儿童精神障碍患者等，在我国无适应证治疗药物，医生只能选择超适应证药物，如用纳曲酮治疗酒精依赖患者的复发（纳曲酮在美国及欧洲是酒精依赖的适应证用药）；

（2）其他超适应证用药：如将抗抑郁药用于治疗焦虑障碍、强迫症、恐惧症、疑病症等，甚至是慢性疼痛，将氯硝西泮用于治疗失眠、焦虑等；

（3）利用药物不良反应处理临床问题：如使用氯氮平、奥氮平、喹硫平、米氮平、曲唑酮、三环类抗抑郁药治疗失眠，使用抗精神病药、抗抑郁药治疗物质所致精神障碍和情绪障碍，使用普纳（萘）洛尔治疗焦虑相关心悸、气短或抗精神病药所致静坐不能，使用SSRIs治疗早泄等；

（4）超适用人群和超年龄用药：如在儿童、老年、怀孕和哺乳期精神障碍患者中选择使用抗精神病药、抗抑郁药等；

（5）超剂量用药：如超大剂量使用苯二氮䓬类药治疗酒精戒断的震颤、谵妄等。

四、精神科超说明书用药的法律相关问题

如前所述，若超说明书用药有其合理的科学理论或证据支持，且药物的应用是为了患者的利益，没有欺骗行为，那么超说明书用药既合理，也可以接受。在具体实施时，需严格遵循医学伦理基本原则，即尊重自主性（autonomy）、有利（beneficience）、无伤害（nonmaleficience）和公正（justice）的原则。早在1982年美国FDA就强调，一旦某产品被批准上市，医生治疗方案的适应人群可以不在药品说明书之内。JAMA 前主编George Lundberg也曾在国会证词中提到：“超说明书处方药物通常是治疗患者所必须。对于一个产品的潜在益处，法律和法规的规定应该是或者必须是在科学（证据）之后，而不是之前。临床实践复杂变化，政府在这些方面的规定可能会妨碍医生的执业能力。”

然而，超说明书用药还是缺乏足够的循证医学证据，所以广泛超说明书用药对患者、医生和医疗机构具有较高的医疗和法律风险。我国《处方管理办法》第14条规定：“医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方”。从医疗事故法律层面来看，对医生选择药物适应证依据的判定，由强至弱依次为：药物说明书、行业治疗指南、专家共识、权威教科书、专业杂志报道的临床试验结果（双盲研究最佳，病例分析及个案报道较弱）、本专业其他同道在类似情况下的用药（如曲唑酮用于失眠）。

因此，鉴于利益冲突，药监部门一般禁止药商向医生、患者促销超说明书用药。但制药企业可以在学术会议上提供发表在杂志的论文，以支持其产品的超说明书用药，可以通过继续教育项目或者学术会议促销产品。为了规范超说明书用药，一些国家的相关机构对超说明书用药进行了相关解释，制定了严格的程序和使用规范，这些措施在充分保护患者权益的同时，也保护了医疗执业行为。

虽然我国相关政府部门先后制定了《药品管理法》《医疗机构药事管理规定》《处方管理办法》《药品不良反应报告和监测管理办法》等多部规范药品使用的法规，但迄今尚无法律法规明确对超说明书用药这一行为进行规定，且《侵权责任法》《执业医师法》《药品管理法》中涉及的相关条款原则上都不支持超说明书用药。这就给临床医生用药带来诸多限制甚至风险，最终损害了患者的利益。我国唯一的相关文件是在2010年由广东省药学会印发的《药品未注册用法专家共识》，该文件只是一个地区性指导文件，缺乏法律效力，并且难以大范围推广。2006年修订的《处方管理办法》中也未提及如何规范超说明书用药行为。

五、对策

在中国，包括精神科在内的临床实践中，超说明书用药有相当大的临床需求，使用合理但并不合法。因此，我们需要针对超说明书用药不可避免、但存在潜在医疗和法律风险这一重要事实寻找对策。

伦理学原则是医学研究和实践的第一原则。2013年在第64届世界医学协会联合大会修订的《赫尔辛基宣言》第37条提出：“在治疗患者过程中，若不存在有效的治疗方法或者现存的治疗方法无效，医生在咨询专家后，且取得患者或者法定代理人同意后，若医生判断有希望挽救生命、重建健康或者减轻痛苦，可以采用未经证实的治疗方法。随后，应将这些治疗方法作为研究对象，评估其安全性及有效性，在任何情况下，新信息应该记录下来，并在适当的时候公布。根据这一原则，我们认为需要以下利益攸关方面共同努力，规范超说明书用药，降低其医疗和法律风险。

医生：（1）医生是超说明书用药的主体，超说明书用药的前提是没有利益冲突，目的必须是基于患者的利益，重视实证研究结果，且充分权衡利弊得失，向患者解释超说明书用药的原因及利弊并征得其同意，同时在处方后尽可能监测疗效与不良反应。（2）超适应证用药的主要对象是疾病已影响患者的生活质量或危及生命，且无可替代药品，或者常规的治疗效果不佳或不能耐受。（3）有最佳的循证医学证据，如有循证医学的Ⅰ级证据、大量的文献报道、多年的临床实践证明及申请扩大药品适应证的研究结果等。（4）充分保护患者的知情权，在超说明书用药时，应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险，包括药物自身引起的不良反应，在充分理解的基础上由患者及家属或者法定代理人签署知情同意书及委托书。

医疗机构：（1）建立超说明书用药规程及监管机制，定期召开药事管理委员会及伦理委员会会议审批超说明书用药，并在医疗机构备案，为紧急抢救情形下的超说明书用药提供规范的绿色通道。（2）发挥临床药师的处方审核和安全监管作用，需具有高级职称的药师参与制定超说明书用药的最佳用药方案，评估药物疗效，建立药物不良反应报告制度，进行药品的安全性监管，协助药事管理委员会作出相应的决策。（3）建立相应的药品管理条例、临床使用规范和适应证范围、不良反应和紧急不良事件报告制度及处理预案。

药监部门：（1）加强超说明书用药的规范性管理，将超适应证用药和不合理用药进行严格区分，只要能够提出经得起检验的证据，就应该从政策或法律方面赋予该行业或相关医生这样的权利。（2）敦促相关企业对于已经有广泛循证医学证据的超说明书用药开展Ⅳ期临床试验，根据中国人种和病种等特点对临床试验结果进一步验证，引导企业及时更新药品说明书。（3）加强上市后不良反应的监测，广泛准确收集数据，建立监测数据库，定期出台指导意见。（4）法律层面上加以约束、规范行业发展规范和医生超适应证用药的尺度，限制制药企业进行的超说明书用药的推广与宣传。

行业协会与学术团体：行业协会与学术团体应正确履行自己的职责，为政府监管部门制定有关法律法规提供参考意见。在目前法律法规尚不健全的情况下，国家级的医药行业协会和学术团体应担当起应该担当的社会责任，在确保无利益冲突的基础上，基于循证医学的证据建立行业内临床指南、专家共识等，用于指导临床实践，使超说明书用药有章可循。

超说明书用药在临床实践中非常普遍，精神科尤其如此。但是超说明书用药在帮助患者解决病痛的同时，为医患带来潜在的法律和医疗风险。目前我国尚无超说明书用药规范或立法，希望通过对我国精神科临床实践中超说明书用药的现状和潜在风险的分析，引起大家关注和思考。我们盼望早日出台我国“精神科超说明书用药规范”，至少出台“精神科超说明书用药专家共识”，让我国无适应证药物治疗疾病患者早日得到合理药物治疗，让精神科医生的超说明书处方行为有规范可依，从而降低超说明书用药时的医患风险。

PS:仅作为学术交流使用。